베타-락탐(β-lactam)과 분해효소 베타-락탐아제(β-lactamase)
베타-락탐(β-lactam)은 3개의 탄소 원자와 1개의 질소 원자로 이루어진 이종원자 환형 고리(異種原子 環形, heteroatomic)를 말한다. 베타-락탐 고리는 많은 항생물질이 공통으로 포함하고 있는 것으로 이런 것들을 베타-락탐계열 항생제(β-lactam antibiotics)라고 부른다. 이 항생물질들은 세균 세포벽 합성을 방해하여 항균작용을 나타낸다. 그런데 많은 세균들은 이 항생물질들에 대항하여 베타락탐 분해효소인 베타-락탐아제(β-lactamase)를 생성한다.
베타-락탐아제(β-lactamase)는 베타-락탐 고리를 분해하며 항생제의 항균능력을무력화시킨다. 이 분해효소에 대한 세균의생성능은 돌연변이로 쉽게 휙득할 수 있으며, 이렇게 된 균주는 단일 성분의 기존 항생제로는 거의 제거가 불가능하다. 페니실린만을 무력화시키는 베타-락탐아제는 페니실리나제(penicillinase)라고 부르는데,이것을 생성할 수 있는 균주의 대응책으로 메티실린이 개발되었지만 현재는 메티실린 내성균주까지 등장한 상태로 메티실린 내성 황색포도상구균(methicillin-resistat Staphylococus aureus, MRSA)이 대표적이다.
그림설명 Core structure of penicillins (top) and
cephalosporins (bottom). β-lactam ring in red.
베타락탐계열 항생제(β-lactam antibiotics)
세균은 인체 세포에는 없는 세포벽이라는 구조로 둘러싸여 있어 인체 내의 삼투압보다 훨씬 높은 세균 내 압력을 유지하며 살아갈 수 있다. 세균이 생존하는 데 필수적인 기능을 하는 세포벽의 각 합성단계에서 합성을 억제하게 되면 세균은 파괴된다. 세균의 세포벽 합성을 억제하는 항생제에는 베타락탐계 항생제(페니실린, 세팔로스포린 등)와 반코마이신 같은 항생제들이 포함한다. 베타락탐아제 저해제(β-lactamase inhibitor)라고도 부른다.
세포벽 합성을 억제하는 항생제는 주로 증식 중인 세균에 대해서만 항균작용을 나타낸다. 그러나 세균 중에는 세포벽이 없는 마이코플라즈마(Mycoplasma) 등과 같은 세균이 있는데, 이와 같은 세균에는 세포벽 합성을 억제하는 항생제를 아무리 투여하여도 항균효과가 없으며, 인체 세포에도 세포벽이 없기 때문에 영향을 미치지 않는다.
List of β-lactam antibiotics (비타락타계열 항생제)
1) Penams
페니실린은 처음 사용된 직후 그람양성균인 포도알균(Staphylococcus) 감염증 치료에 아주 극적인 효과를 발휘하였으나, 사용이 증가하면서 포도알균이 페니실린 분해효소를 생산하여 페니실린에 내성을 나타내기 시작하였다. 페니실린 분해효소는 베타락탐 고리를 가수분해하여 항균력을 사라지게 한다. 페니실린 분해효소를 생산하는 균주가 점차 증가하여, 결국 페니실린은 포도알균 감염증 치료에 무용지물이 되고 말았다.
1960년에는 페니실린 분해효소에 의하여 가수분해 되지 않는 페니실린인 메티실린(methicillin)이 개발되어, 페니실린 분해효소를 생산하는 포도알균 감염증을 치료할 수 있게 되었다. 이러한 부류의 항생제를 항포도알균 페니실린이라 하며, 여기에는 메티실린 이외에 옥사실린(oxacillin), 나프실린(nafcillin) 등이 있다. 이들은 공통적으로 포도알균에서 생산하는 페니실린 분해효소에 의하여 가수분해되지 않는다. 그러나 페니실린 분해효소를 생산하지 않는 그람양성 알균에 대하여는 페니실린G의 항균력이 가장 좋다.
페니실린 G는 그람양성 알균과 일부 그람음성 알균에만 항균력이 있고, 그람음성 막대균에는 항균력이 없다. 그 이유는 페니실린G가 그람음성 막대균의 외막을 투과할 수가 없어 페니실린 결합단백(penicillin binding protein, PBP)과 결합하지 못하기 때문이다.1961년에 개발된 암피실린(ampicillin)은 일부 그람음성 막대균의 외막을 투과하여 PBP와 결합하기 때문에 대장균, 살모넬라균 등을 비롯하여 일부 그람음성 막대균에 항균력이 있다. 이와 구조가 비슷한 아목시실린(amoxiciilin)은, 항균력은 암피실린과 거의 같지만 위장관에서의 흡수가 잘 되어 경구 투여시 암피실린보다 높은 혈중 농도를 유지한다.
그 후에 개발된 카르복시페니실린(carboxypenicillin)은 그람음성 막대균에 대한 항균력이 뛰어나 녹농균에까지 항균력이 있다. 이러한 카르복시페니실린과 항균 영역은 비슷하지만 항균력이 더 강력한 약제로는 유레이도페니실린(uredopenicillin), 피페라실린(piperacillin) 등을 포함한다. 카르복시페니실린과 유레이도페니실린을 합하여 ‘항녹농균 페니실린’이라고도 한다.
Narrow-spectrum
β-Lactamase-sensitive: Benzathine penicillin, Benzylpenicillin (penicillin G), Phenoxymethylpenicillin (penicillin V) · Procaine penicillin (procaine & benzylpenicillin)
β-Lactamase-resistant : Cloxacillin · Dicloxacillin ·Methicillin · Nafcillin · Oxacillin
Moderate-spectrum: Amoxicillin · Ampicillin
Broad-spectrum: Co-amoxiclav (amoxicillin & clavulanic acid)
Extended-spectrum
Carboxypenicillins: Carbenicillin · Ticarcillin
Ureidopenicillins : Mezlocillin · Piperacillin
2) Cephems
① First generation (Moderate spectrum): 1세대 세팔로스포린은 포도알균에서 생산되는 페니실린 분해효소에 의하여 베타락탐 고리가 가수분해되지 않기 때문에 페니실린 분해효소를 생산하는 포도알균에 항균력이 있으며, 이외에도 장구균이나 메티실린 내성 황색포도알균(MRSA)을 제외한 다른 그람양성 알균에도 항균력이 좋다. 그람음성 막대균 중에는 대장균, 살모넬라균, 이질균 등에 항균력이 있다.
그러나 헤모필루스(Haemophilus)를 비롯한 다른 그람음성 막대균에는 항균력이 없으며, 많은 혐기성 세균에도 항균력이 없다. 1세대에 속하는 세팔로스포린들은 약제에 따른 항균력의 차이가 거의 없으며, 이들은 혈중 반감기도 거의 같아 1시간 내외이지만, 세파졸린(cefazolin)만은 2시간 정도로 길기 때문에 다른 1세대 약제보다 혈중농도가 높게 유지되고 투여간격도 유리하다. 수술창상 감염 예방을 위해 사용하는 예방적 항생제 선택시 피부 상재균인 포도알균에 효과가 좋은 1세대 세팔로스포린이 가장 적절한 항생제라고 할 수 있다.
▷☞ Cefazolin · Cephalexin · Cephalosporin C · Cephalothin
보령 듀리세프 캡슐 500mg (Duricef Cap. 500mg).유효균종:베타용혈성연쇄구균, 포도구균(페니실리나제 생성균 포함), 폐렴연쇄구균, 대장균, 프로테우스 미라빌리스, 클레브시엘라
② Second generation (Moderate spectrum) 2세대 세팔로스포린은 우선 Haemophilus influenzae에 항균력이 있으며, 그 외에는 약제에 따라 항균력에 약간의 차이가 있다. 1세대에 비하여 그람음성균에 대한 항균영역이 넓어졌으며, 혐기성 세균에 대해서도 항균력이 매우 좋다.
▷☞With anti-Haemophilus activity: Cefaclor · Cefamandole · Cefuroxime
With anti-anaerobic activity: Cefotetan · Cefoxitin
③ Third generation (Broad spectrum): 3세대 세팔로스포린도 약제에 따라 항균영역이 조금씩 다르다. 주로는 1, 2세대 세팔로스포린보다 그람음성균에 대한 항균력이 좋으며, 크게 녹농균에 항균력이 좋은 것과 그렇지 않은 것으로 나눌 수 있다.
녹농균에 항균력이 좋은 약제로는 세프타지딤(ceftazidime), 세로페라존(cefoperazone) 등이며, 녹농균에 항균력은 약하지만 그람양성균에도 항균력이 좋은 약제는 페포탁심(cefotaxime), 세프티족심(ceftizoxime) 및 세프트리악손(ceftriaxone) 등이다. 혈중 반감기도 약제에 따라 달라 세포탁심(cefotaxime)은 1시간 정도로 하루 4회 투여하지만, 세프트리악손(ceftriaxone)은 반감기가 약 8시간으로 하루 한 번으로 충분하다.
▷☞Cefixime, Cefotaxime, Cefpodoxime, Ceftazidime, Ceftriaxone,cefoperazone
④ Fourth generation (Broad spectrum) : 4세대 세팔로스포린의 특징은 베타락탐 분해효소에 대한 안정성이 기존의 세팔로스포린에 비하여 매우 좋으며, 그람음성 막대균의 외막을 매우 빨리 투과한다는 장점이 있다. 항균영역은 그람음성균에 대하여는 세프타지딤(Ceftazidime) 정도의 항균력을, 그람양성균에 대하여는 세포탁심(Cefotaxime) 정도의 항균력을 갖고 있다.
▷☞ Cefepime, Cefpirome, Cefozopran
⑤5th generation cephalosporin :
Ceftaroline, Ceftolozane, Ceftobiprole
3) Carbapenems and penems : 카바페넴은 세팔로스포린이나 광범위 베타락탐마제에 내성을 가진 세균들에 대한 중요한 항생제 중 하나이다. 카바페넴 내성 장내세균은 요로감염, 폐렴, 패혈증 등 다양한 감염질환을 일으키는 Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae 등에서 카바페넴 계열 항생제에 대한 내성을 획득한 세균을 의미한다. 따라서 이런 카바페넴 항생제에 내성을 가진 균주의 출현은 거의 모든 항생제에 내성을 가진 슈퍼박테리아의 출현에 한걸음 다가서는 것이다.
▷☞ Biapenem,Doripenem, Ertapenem, Faropenem, Imipenem, Meropenem, Panipenem, Razupenem, Tebipenem, Thienamycin
4) Monobactams : 모노박탐은 베타락탐 고리 단독으로 구성된 약제로, 그람음성균에 대한 항균력이 매우 좋은 반면에, 그람양성균이나 혐기성 세균에는 항균력이 거의 없다. 또한 베타락탐 항생제에 과민반응을 보이는 환자에게 다른 베타락탐 항생제를 사용하는 것은 교차 과민반응 때문에 위험성이 있지만, 모노박탐은 베타락탐 구조를 갖고 있으면서도 다른 베타락탐 항생제와 교차 과민반응을 갖지 않기 때문에 안심하고 사용할 수 있다.
▷☞Aztreonam · Tigemonam · Nocardicin A · Tabtoxinine β-lactam
5) β-Lactamase inhibitors : 베타락탐 분해효소를 비가역적으로 억제하는 클라블란산(clavulanic acid), 설박탐(sulbactam) 및 타조박탐(tazobactam )등 베타락탐 분해효소 억제제는 항균력은 거의 없지만 베타락탐 분해효소에 의하여 가수분해가 잘 되는 베타락탐 항생제와 병합된 약제로 상품화되어 사용하고 있다.
대표적으로 암피실린/설박탐(Ampicillin/sulbactam), 아목시실린/클라불라네이트(Amoxicillin/clavulanate), 피페라실린/타조박탐(Piperacillin/tazobactam) 등이 있으며, 베타락탐 분해효소를 생성하는 균에 대하여 항균력이 매우 좋다.
▷오구멘틴(augmentin 625mg,일동) = 클라블란산(clavulanic acid 125mg)+아목시실린(amoxicillin 500mg)
▷크라목스(clamox 375mg, 삼천당)= 아목시실린(250mg/500mg)+클라불린산(125mg)
항생제 개발 역사와 내성균 출현